Y Kromozomu Mikrodelesyonları

Y Kromozomu Mikrodelesyonları Nedir?

Y kromozomu mikrodelesyonları, non-obstrüktif azosperminin (NOA) en önemli genetik nedenlerinden biridir. Bu durumda, sperm üretiminden sorumlu Y kromozomunun belirli bölgelerinde çok küçük gen kayıpları meydana gelir. Bu kayıplar klasik karyotip analiziyle görülemeyecek kadar küçüktür ve yalnızca moleküler genetik testlerle tespit edilebilir.

Y kromozomu üzerinde sperm üretimini kontrol eden çok sayıda gen bulunur. Bu genlerin eksik olması, sperm üretiminin azalmasına veya tamamen durmasına neden olabilir.

Y Kromozomu Mikrodelesyonları Ne Kadar Sık Görülür?

Y kromozomu mikrodelesyonları;

• Non-obstrüktif azospermili erkeklerin yaklaşık %8-15'inde,
• Şiddetli oligozoospermisi (5 milyon/mL'nin altında sperm sayısı) olan erkeklerin ise yaklaşık %3-7'sinde görülmektedir.

Bu nedenle güncel uluslararası kılavuzlar, azospermi tanısı alan veya sperm sayısı 5 milyon/mL'nin altında olan erkeklerde Y kromozomu mikrodelesyon testi yapılmasını önermektedir.

Bu test yalnızca tanı koymak için değil, uygulanacak tedaviyi planlamak ve mikroTESE'nin başarı olasılığını değerlendirmek açısından da büyük önem taşır.

AZF Bölgeleri Nedir?

Y kromozomunda sperm üretiminden sorumlu AZF (Azoospermia Factor) adı verilen üç temel bölge bulunur:

• AZFa
• AZFb
• AZFc

Her bölge, spermin oluşumunun farklı aşamalarında görev yapan genleri içerir. Hangi bölgede delesyon bulunduğu, hastalığın şiddetini ve tedavi başarısını doğrudan etkiler.

AZFa Delesyonu

AZFa delesyonu en kötü prognoza sahip mikrodelesyonlardan biridir.

Bu hastalarda genellikle;

• Testisler küçüktür.
• FSH düzeyi yüksektir.
• Testis biyopsisinde çoğunlukla Sertoli Cell Only Sendromu görülür.

Bu durumda testis içerisinde sperm üretimi neredeyse tamamen durmuştur.

Bu nedenle mikroTESE ile sperm bulma olasılığı yok denecek kadar düşüktür (%0'a yakındır).

Tam AZFa delesyonu saptanan hastalarda birçok merkez mikroTESE ameliyatını önermez. Bunun nedeni, hastayı gereksiz bir cerrahi işlemden korumaktır.

AZFb Delesyonu

AZFb delesyonunda sperm üretimi belirli bir aşamaya kadar ilerler ancak mayoz bölünme sırasında durur. Bu tabloya maturasyon arresti adı verilir.

Bu hastalarda;

• Spermatogenez tamamlanamaz.
• Olgun sperm oluşamaz.
• MikroTESE ile sperm bulma ihtimali son derece düşüktür.

Tam AZFb delesyonunda sperm elde edilme olasılığı pratikte yok kabul edilmektedir.

AZFc Delesyonu

AZFc delesyonu, Y kromozomu mikrodelesyonları arasında en sık görülen tiptir.

Diğer delesyonlardan farklı olarak klinik tablo oldukça değişkendir.

Bazı erkeklerde yalnızca hafif sperm sayısı azalması görülürken, bazı hastalarda ağır oligozoospermi veya azospermi gelişebilir.

En önemli özelliklerinden biri ise testisin bazı bölgelerinde sperm üretiminin devam edebilmesidir.

Bu nedenle AZFc delesyonu bulunan hastalarda mikroTESE ile sperm bulunma oranı yaklaşık %40-70 arasında bildirilmektedir.

Genetik bir bozukluk olmasına rağmen mikroTESE açısından en umut verici grup AZFc delesyonlu hastalardır.

AZFc Delesyonunda Genetik Danışmanlık Neden Önemlidir?

AZFc delesyonu bulunan bir erkekten mikroTESE ile sperm elde edilip tüp bebek (ICSI) uygulanırsa, doğacak erkek çocuk babasının Y kromozomunu miras alacaktır.

Bu nedenle;

• Erkek çocukta da aynı mikrodelesyon büyük olasılıkla bulunacaktır.
• İlerleyen yaşlarda infertilite gelişme riski artacaktır.

Bu nedenle AZFc delesyonu saptanan çiftlere tedavi öncesinde ayrıntılı genetik danışmanlık verilmesi önerilmektedir.

Y Mikrodelesyonu ile Klinefelter Sendromu Aynı Şey midir?

Hayır.

Bu iki hastalık sıklıkla karıştırılsa da birbirinden tamamen farklı genetik bozukluklardır.

Y kromozomu mikrodelesyonunda

• Kromozom sayısı normaldir (46,XY).
• Sorun, Y kromozomundaki küçük gen kayıplarından kaynaklanır.

Klinefelter sendromunda ise

• Kromozom sayısı fazladır.
• Hastaların büyük bölümünde kromozom dizilimi 47,XXY şeklindedir.

Her iki hastalık da non-obstrüktif azospermiye yol açabilir ancak oluşum mekanizmaları ve tedavi yaklaşımları farklıdır.

Azospermili Hastalarda Y Mikrodelesyon Testi Ne Zaman Yapılır?

Azospermi tanısı alan bir hastada değerlendirme basamakları genellikle şu şekilde ilerler:

1. En az iki ayrı semen analizi ile azospermi doğrulanır.
2. Hormon testleri (FSH, LH ve total testosteron) değerlendirilir.
3. Testis hacmi ve fizik muayene yapılır.
4. Karyotip analizi istenir.
5. Y kromozomu mikrodelesyon analizi yapılır.

Özellikle mikroTESE planlanan hastalarda bu test büyük önem taşır.

Çünkü tam AZFa veya AZFb delesyonu saptanan hastalarda mikroTESE'nin başarı şansı son derece düşüktür. Bu bilgi sayesinde hasta ameliyat öncesinde gerçekçi beklentiler konusunda bilgilendirilebilir ve gereksiz cerrahi girişimlerden kaçınılabilir.

Parsiyel AZFc Delesyonları Nedir?

Son yıllarda araştırmalar, yalnızca tam mikrodelesyonlara değil, parsiyel (kısmi) AZFc delesyonlarına da odaklanmıştır.

En sık araştırılan parsiyel delesyon tipleri şunlardır:

• gr/gr delesyonu
• b2/b3 delesyonu

Bu delesyonlarda AZFc bölgesinin tamamı değil, yalnızca belirli bir kısmı kaybolur.

AZFc Bölgesi Neden Önemlidir?

AZFc bölgesi, Y kromozomunun en karmaşık yapılarından biridir.

Bu bölgede sperm üretiminde görev alan önemli genler bulunur.

Bunlardan en önemlileri;

• DAZ (Deleted in Azoospermia)
• CDY1
• BPY2

genleridir.

Bu genlerin bir kısmının eksik olması sperm üretimini olumsuz etkileyebilir.

gr/gr Delesyonu

En sık görülen parsiyel delesyon gr/gr delesyonudur.

Bu durumda AZFc bölgesinin yaklaşık yarısı kaybolmuştur.

Ancak klinik sonuçlar kişiden kişiye oldukça farklıdır.

Bazı erkeklerde;

• Sperm sayısı tamamen normal olabilir.
• Hafif oligozoospermi görülebilir.
• Ağır oligozoospermi gelişebilir.
• Azospermi ortaya çıkabilir.

Bu nedenle gr/gr delesyonunun tek başına infertilitenin kesin nedeni olduğu söylenemez.

Ayrıca bazı toplumlarda fertil erkeklerde de bu delesyonun sık görüldüğü bildirilmiştir. Bu nedenle sonuç mutlaka hastanın diğer klinik bulgularıyla birlikte değerlendirilmelidir.

b2/b3 Delesyonu

Bir diğer parsiyel delesyon tipi b2/b3 delesyonudur.

Bu delesyonun klinik önemi hâlâ tartışmalıdır.

Bazı çalışmalarda sperm sayısında azalma ile ilişkili bulunurken, bazı araştırmalarda tamamen sağlıklı ve çocuk sahibi olabilen erkeklerde de saptanmıştır.

Bu nedenle tek başına b2/b3 delesyonunun infertilite nedeni olarak kabul edilmesi doğru değildir.

Parsiyel Delesyonlarda MikroTESE Başarısı

Parsiyel AZFc delesyonları, tam AZFa veya AZFb delesyonlarından farklı değerlendirilir.

Bu hastalarda;

• Testis içinde sperm üretimi tamamen kaybolmamış olabilir.
• Ejakülatta az sayıda sperm bulunabilir.
• MikroTESE ile sperm elde edilmesi mümkün olabilir.

Bu nedenle parsiyel delesyon saptanması, tek başına mikroTESE yapılmaması için bir neden değildir.

Günümüzde Yaklaşım Nasıldır?

Günümüzde yalnızca genetik test sonucuna bakılarak karar verilmez.

Hekim;

• Testis hacmini,
• FSH düzeyini,
• Hastanın yaşını,
• Daha önce çocuk sahibi olup olmadığını,
• Fizik muayene bulgularını,
• Genetik test sonuçlarını

birlikte değerlendirerek tedavi planını oluşturur.

Genel yaklaşım şu şekildedir:

• Tam AZFa delesyonu: Çok kötü prognoz
• Tam AZFb delesyonu: Çok kötü prognoz
• Tam AZFb+c delesyonu: Çok kötü prognoz
• Tam AZFc delesyonu: MikroTESE düşünülebilir
• Parsiyel AZFc delesyonları: Klinik bulgularla birlikte değerlendirilmelidir.

Gelecekte Genetik Tanıda Neler Değişecek?

Son yıllarda araştırmalar yalnızca AZF bölgelerine değil, sperm üretimini etkileyen diğer genlere de odaklanmıştır.

Gelecekte klasik Y kromozomu mikrodelesyon testlerinin yerini daha kapsamlı gen panellerinin alması beklenmektedir.

Özellikle aşağıdaki genler üzerinde yoğun çalışmalar yürütülmektedir:

TEX11

TEX11 geni X kromozomu üzerinde yer alır ve özellikle sperm üretiminin mayoz aşamasında görev yapar.

Bu gendeki mutasyonlar;

• Maturasyon arresti,
• Mayotik arrest

ile ilişkilidir.

Bazı çalışmalarda açıklanamayan non-obstrüktif azospermi vakalarının %5-15'inden sorumlu olabileceği bildirilmiştir.

NR5A1

NR5A1 geni testis gelişimi ve testosteron üretiminde önemli rol oynar.

Mutasyonlarında;

• Azospermi,
• Şiddetli oligozoospermi,
• Testosteron düşüklüğü

görülebilir.

DMRT1

DMRT1 geni testis gelişiminin düzenlenmesinde görev alır ve non-obstrüktif azospermi ile ilişkilendirilmektedir.

SYCP3, SYCE1, MEIOB ve STAG3

Bu genler mayoz bölünmede görev alan genlerdir.

Özellikle erken dönemde sperm gelişiminin durduğu hastalarda bu genlerin rolü üzerine çok sayıda araştırma yürütülmektedir.

Sonuç: Y Kromozomu Mikrodelesyonları

Y kromozomu mikrodelesyon testi, yalnızca azosperminin nedenini ortaya koyan bir genetik inceleme değildir. Aynı zamanda mikroTESE'nin başarı olasılığını değerlendirmek, gereksiz cerrahi girişimlerden kaçınmak ve çiftlere doğru genetik danışmanlık verebilmek için de büyük önem taşır.

Bu nedenle özellikle genç yaşta non-obstrüktif azospermi tanısı alan erkeklerde Y kromozomu mikrodelesyon analizi, günümüzde infertilite değerlendirmesinin en değerli basamaklarından biri olarak kabul edilmektedir.