Aşırı Aktif Mesane

Aşırı Aktif Mesane Nedir?

Aşırı aktif mesane (Overactive Bladder - OAB) acil idrara çıkma hissiyle (urgency) karakterize edilen, genellikle sık idrara çıkma (frequency) ve/veya gece idrara kalkma (noktüri) ile birlikte seyreden bir sendromdur.

Bazı hastalarda bu belirtilere istemsiz mesane kasılmalarına bağlı idrar kaçırma (urge inkontinans) da eşlik eder. OAB yapısal bir bozukluktan ziyade, işlevsel bir mesane bozukluğu olarak değerlendirilir. International Continence Society (ICS) tanımına göre OAB, başka bir patolojik durum olmaksızın gelişen “urgency” semptomuyla karakterizedir.

Aşırı Aktif Mesane Neden Olur?

Aşırı aktif mesane altında yatan nedenler karmaşıktır ve genellikle multifaktöriyeldir. En yaygın kabul gören mekanizma, detrüsor aşırı aktivitesidir (Detrusor Overactivity - DO),bu da mesane düz kasının istemsiz kasılmaları ile sonuçlanır. Bu durum hem santral sinir sistemi (Serebrovasküler hastalıklar, Parkinson hastalığı, multiple skleroz vb.) hem de periferik sinir sisteminde oluşan bozulmalarla ilişkilendirilebilir.

Bunun dışında artmış afferent sinyalizasyon, mesane epitelinin bozulmuş bariyer fonksiyonu, artmış muskarinik reseptör aktivitesi ve nöroinflamasyon da patogenezde rol oynar. Yaşlanma, obezite, diyabet, menopoz, doğum öyküsü ve pelvik cerrahi gibi risk faktörleri de hastalığın gelişimini kolaylaştırabilir.

Aşırı Aktif Mesane Belirtileri Nelerdir?

Aşırı aktif mesanenin en tipik belirtisi ani ve yoğun bir idrara çıkma ihtiyacıdır (urgency). Bu durum genellikle aşağıdaki semptomlarla birlikte görülür:

• Günlük idrara çıkma sıklığında artış (günde sekizden fazla)
• Gece birden fazla kez idrara kalkma (noktüri)
• Acil idrara çıkma hissiyle birlikte gelişen idrar kaçırma (urge inkontinans)

Bu semptomlar yaşam kalitesini ciddi şekilde düşürebilir ve sosyal izolasyon, uyku bozuklukları, depresyon gibi psikososyal etkiler oluşturabilir.

Urgensi, ertelenmesi güç ani idrar yapma hissi olarak tanımlanmaktadır. Tanımdan çıkarılmakla birlikte kişide çoğu zaman idrar kaçırma korkusu vardır. Standart tanımda minumum işeme sayısı belirtilmemektedir. ICS kasılmalar için açık bir neden olmadığı zaman ‘anstabil mesane’, nörojenik bir neden olduğu zaman ‘detrüsör hiperrefleksi’ tanımının kullanılmasını belirtmiştir. Aşırı aktif detrüsör tanımı ise jenerik bir tanımdır. Şu anda Aşırı aktif mesane tanımı semptomlara dayanan bir tanımdır. Detrüsör aşırıaktivitesi ise ürodinamik bir gözlemdir, dolum fazında olan istemsiz veya provake detrüsör kontraksiyonları ile karakterizedir.

Aşırı Aktif Mesane tanımının urgensi üzerine dayanması bilimsel araştırma yapmak konusunda problem yaratmaktadır. Güvenilir hayvan modeli oluşturamıyorsunuz çünkü urgensi gibi subjektif bir semptomu değerlendirmek mümkün değil. Bu nedenle araştırmalar daha çok Detrüsör Aşırı Aktivitesi (DO) altında yatan aferent sinyalizasyon ve diğer mekanizmalar üzerinde odaklanmaktadır.

Detrüsör Aşırı Aktivitesi Hipotezleri

Nörojenik hipotez DO’yi detrüsör kasının jeneralize aşırı sinir uyarımına bağlar (Groat,1977). Nedenleri:

• Beyin hasarına bağlı suprapontin inhibisyonun ortadan kalkması
• Spinal kordaki aksonal yolların hasarına bağlı primitif spinal mesane reflekslerinde artış
• C-lif mesane aferent nöronların tetikleyebildiği yeni refleksler
• Mesanedeki aferent terminallerin sensitizasyonu

Myojenik hipotez: Mesane düz kasındaki artmış spontan egzitasyon ve bu aktivitenin yayılımının artmasının bir kombinasyonu. Yamalı denervasyon DO’de sık görülen bir gözlemdir. Bir düz kas hücresi inervasyonundan mahrum kalır ise yüzey membran reseptörlerinde yukarı bir regülasyon olur, membran potansiyeli değişir, bu da o hücredeki spontan kasılma olasılığını artırır.

Aşırı Aktif Mesane ve Detrüsör Aşırı Aktivitesi

Ürotelyal hücrelerin hem duyusal hem de sinyal gönderme özellikleri vardır, bu da urotelyal hücreleri kimyasal ve fiziksel ortama yanıt verebilmelerini sağlamaktadır ve yakında bulunan yapılar ile iletişim halindedir. Subürotelyal intertisyel hücreler sinir lifleri ile yakın komşuluk halindedir, böylece duyusal iletim ve regülasyonda rol almaktadır. Eğer aferent sinir uçları duyarlılaşır ise normalde yüksek mesane hacimlerinde ateşlenirken çok düşük hacimlerde de ateşlenebilmektedir.

Aferent sinir uçları, urotelyum ve intertisyel hücreler arasındaki ilişkiler önemlidir ki bu yapının module edilmesi semptomların iyileşmesini sağlayacaktır. Urotelyum ve aferentlerde çok değişik reseptörler vardır özellikle transient receptor potential family: TRP. A delta lifleri myelinlidir ve mesanenin pasif gerilimine yanıt vererek detrüsörlerin kasılmasını sağlamaktadır. Özetle normal mesane fizyolojisi hakkında spinal korda bilgi taşımaktadır. Bir de C lifler vardır, bumlar myelinsizdir ve çoğu zman patolojik durumlarda aktive olmaktadır.

Mesane mukozasının kimyasal irritasyonuna ve termal uyarıya yanıt vermektedir. Bununla birlikte delta lifler ile C liflerin çakışdığı durumlar da olmaktadır.

Aşırı aktif mesanede iç içe geçmiş bir fizyoloji vardır. Aferent, nörojenik ve myojenik mekanizmalar arasında ilişki vardır. Mesanede basınç değişikliği olmadan sensasyonda artış olmaktadır. Bu da mesanenin sınırlı bir kısmında ortaya çıkan lokal kontraksiyonlara bağlıdır. Böyle bir aktiviteye ‘mikrohareketler’ denilmektedir.

Sistit gibi inflamatuar durumlarda lokal medyatörler salınmaktadır, bunlar da lokalize kontraksiyonları artırarak geçici urgensi sensasyonlarına neden olmaktadır. Lokalize artmış uyarılar integratif olarak mesanede yayılır ise DO ortaya çıkmaktadır. Mesanenin tamamen boşalması yeterli sürede detrüsör kontraksiyonun sürmesine bağlıdır. İntegratif hipotezde kritik faktörler uyarının (egzitasyonun) seviyesi ve mesane duvarındaki myovezikal pleksusdaki iletimin derecesidir.

Aşırı aktif mesane lokal egzitasyon, asemptomatik DO’depropagation tek başına yüksekdir. Semptomatik DO’de ise her ikisi de yüksekdir. Bazen egzitasyon artabilir ancak propagasyon bozukdur, böyle olgularda ise Aşırı Aktif Mesane ile birlikte post-void rezidü artmaktadır.

Nörolojik hastalık, yaşlanma, mesane çıkım obstrüksiyonunda DO ve Aşırı Aktif Mesane ortaya çıkmaktadır. ICS’in standart Aşırı Aktif Mesane tanımına göre 4 Avrupa ülkesinde (+Kanada, Epic study) yapılan çalışmada %11.8 oranında bir prevelans olduğu bildirilmiştir. Tek bir LUT semptomuna göre ise sıklık %64.3 bulunmuştur. Noble study: (Stewart 2003) telefon ile 5000 kişide, kadın ve erkeklerde eşit %16 prevalans bulunuyor.

Ancak erkeklerde kuru aşırı aktif mesane daha yüksek (%13.4’e karşılık %7.6) çünkü kadınlarda mesane boynu daha gevşek. Islak aşırı aktif mesane kadınlarda yaşla birlikde artış gösterirken erkeklerde 75 yaşın üstüne çıkıncaya kadar değişiklik göstermez.Yaşam kalitesi üzerine etkisi açıkdır, özellikle ıslak AAM’nin. Bununla beraber yaşam kalitesi ile ilgili bazı çalışmalarda urgensinin inkontinansdan daha fazla yaşam kalitesi üzerine kötü etki yaptığı gösterilmiştir (Coyne 2004,2008). Urgensi inkontinans SÜİ’na göre yaşam kalitesini daha kötü etkilemektedir çünkü SÜİ’da kaçırma zamanı daha kolay tahmin edilebilmekte ve tedbir alınabilmektedir.

Aşırı Aktif Mesane Tedavisi Nasıldır?

Aşırı aktif mesane tedavisinde amaç semptomları kontrol altına almak ve yaşam kalitesini artırmaktır. Tedavi basamaklı bir yaklaşımla ele alınır. İlk basamak genellikle davranışsal tedavilerdir. Bunlar arasında mesane eğitimi, pelvik taban kas egzersizleri (kegel) sıvı alımının düzenlenmesi ve mesane günlüğü uygulaması yer alır.

İkinci basamakta farmakolojik tedaviler bulunur. Eğer bu tedavilere yanıt alınamazsa, üçüncü basamakta daha invaziv yaklaşımlar (örneğin botulinum toksin enjeksiyonu, nöromodülasyon) düşünülür. Tüm tedavi süreci bireyselleştirilmiş şekilde yürütülmelidir ve hasta uyumu, tedavi başarısını doğrudan etkiler.

Aşırı Aktif Mesane Tedavisi

Temel bir değerlendirme ile aşırı aktif mesane tanısı ve şiddeti belirlenerek ilk tedaviye geçilir.

1. Yaşam sitili ile ilgili: Aşırı sıvı alımı azaltılır, diyetden irritanlar çıkarılır (kafein, alkol),sigara içme kesilir.
2. Mesane ve pelvik taban kas eğitimi
3. Anti-muskarinikler: Ağız kuruluğu, kabızlık, görme ve kognitif fonksiyonlarda bozulma gibi yan etkiler konusunda hastalar bilgilendirilir. Değişik ajanlar değişik dozlarda kullanılabilir ve optimum bir rejim bulabilmek için yanıtların idiosinkratik bir tabiyatı olduğunun bilinmesi gerekir. Oral, transdermal, intravezikal.

İlk tedavide başarısızlık olur ise ve bu başarısızlık objektif ve subjektif değrlendirmeler ile ortaya konulursa invazif tedaviye geçmeden önce ürodinami yapılmalıdır.

Ürodinamik Değerlendirme

İlaç tedavisindeki başarısızlık nedenleri;

1. Yetersiz süre ile kullanılmış olabilir, kötü hasta uyumu
2. Yetersiz doz, her hasta ilacı farklı olarak absorbe ve metabolize edebilir, bu nedenle terapatik doza ulaşmak için doz titrasyonu gerekebilir. Ağız kuruluğunun ortaya çıkması dozun yeterliliğine işaret eden bir parametredir.
3. Bazı kimseler bazı ajanlara daha fazla yanıt verebilir. Bu nedenle ilaç değişimi gerekebilir.
4. Bazı hastalarda semptomlarda belirgin düzelme olabilir ancak yan etki nedeniyle toleransları daha düşük olabilir.

Antimuskarinik ilaçlar ürodinamiden önce kesilmeli midir? İlaç kesilir ise DO en iyi şekilde gözlenir, devam edilirse de rezidüel o anki durum ortaya konulur. AAM ile birlikde iki ana ürodinamik tanı konulabilir; DO ve artmış mesane sensasyonu. AAM’si olan bazı hastalarda DO görülmeyebilir ve bazı hastalarda ise DO asemptomatik olabilir. DO olmaksızın AAM’de mesane duvarındaki mikrohareketlerinin sonucu olarak sensasyonlar ortaya çıkar ancak bunlar basınçda değişiklik yaratacak güçde değildirler. SÜİ’lı bazı hastalarda idrarın üretral reseptörler ile teması refleksi tetikleyebilmektedir. AAM semptomları oturur pozisyonda veya ayakda tecrübe edildiği için dolum sistometrisi bu pozisyonda yapılmalıdır. Ürodinami raporunda hasta semptomlarının oluşturulup oluşturulmadığı mutlaka belirtilmelidir.

• Fazik DO: Mesane dolumu ile birlikte artan amplitüdde olan kasılmalar ile karakterize bir kasılmadır ve idyopatik DO’de görülür. İnkontinans ortaya çıkabilir de çıkmayabilir de
• Terminal DO: Sistometrik kapasitede ortaya çıkan tek bir istemsiz detrüsör kontraksiyonudur. Mesanenin tamamına yakınını boşaltan bir inkontinansdır. Yaşlılarda tipik görülür.

Dolum sırasında DO görülmez ise bunu provake etmek için hastaya öksürmesi söylenebilir, musluk açılabilir. Hızlı dolum DO’yi provake edebilir ve düşük kompliansa neden olabilir.

Eski ICS raporlarında detrüsör instabilite denilebilmesi için minimum 15 cmH2O’luk bir detrüsör kasılmasının gerektiği söylenirdi. Şimdi böyle minumum bir değer yoktur. DO’nin ciddiliğini ortaya koymak için amplitüd ölçülebilir.

Ambulatuar Ürodinami

Asemptomatik kadınların %60’ında DO görülebilmektedir. Bunun önemi bilinmemektedir. Kateterin mesane duvarını irrite etmesine bağlı olabilir.

Farmakoterapi: Antimuskarinikler dışında B3 agonistler ve vaniloidler ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Cerrahi tedavi: sakral sinir stimulasyonu, tibial sinir sitimulasyonu, Botox injeksiyonu, ogmantasyon sistoplastisi, detrüsör myectomi.

İntraktabl AAM: Üretral ve suprapubik kateter, üretra kapatılması, diversiyon.

Mesane Depolama Sorunlarının Farmakolojik Tedavisi

Anti-muskarinik ajanlar istemsiz kontraksiyonu olan olgularda belirgin klinik düzelme yapmakla birlikte genellikle sadece kısmi inhibisyon olur. Birçok hayvan modelinde atropin mesanenin pelvik sinir uyarımına yanıtını kısmi olarak antogonize eder, mesane striplerine uyarı verilir ise mesane düz kasının egzojen kolinerjik uyarıya yanıtını tamamen ortadan kaldırır. Bu fenomene atropin direnci denilir ve bu asetilkolin dışında diğer transmiterlerin salınımına bağlıdır. Bu, değişik etki mekanizması olan ilaçların DO’de birlikte kullanılma mantığını açıklar.

Muskarinik Reseptörler

İnsan mesanesinde tüm M1-M5 reseptörler için mRNA tanımlanmıştır. Özellikle M2 ve M3’ler vardır. M2/M3: 3/1’dir ve M2’ler detrüsör kası dışındaki yapılarda da ( urotelyal hücreler, subüretelyal sinirler, intertisyel hücreler) bulunur. İnsan ve hayvan detrüsörlerinde M3 reseptörlerin kontraksiyon için en önemli olduğuna inanılır. Cinsiyetler arasında fark bulunamamıştır. M2 reseptörlerin fonksiyonel rolü ise netleşmemiştir. M2 reseptörlerin uyarılmasının sempatik (B-reseptör) düzkas gevşemesini engellediği gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarında, M2 reseptörlerin bazı hastalık durumlarında (denervasyon, çıkım obstrüksiyonu) mesane kasılmasına direkt katkı yaptığı gösterilmiştir. Stevens bunu konfirme edememiştir (2007) ancak Pontari (2004) normal detrüsör kasının M3, nörojenik mesane disfonksiyonunda ise M2’lerin rol aldığını göstermiştir.

Muskarinik reseptörler presinaptik sinir terminallerinde de mevcuttur. M4’ler insanda inhibitör, M1’ler artırıcı olarak bulunmuştur. AAM’de fasilitör muskarinik reseptörlerde artış olduğu ve bir rat çalışmasında bu artışın M3’ler aracılığı ile olduğu gösterilmiştir. Presinaptik ve postsinaptik reseptör alt tiplerinin rolünün netleşmeye ihtiyacı vardır. Bundan dolayı optimal ilaç tedavi ile ilgili spekülasyon in-vitro reseptör selektivite profillerine dayanmaktadır. Değişik ürolojik bozukluklarda muskarinik reseptör fonksiyonları da değişebilmektedir anacak mesane fonksiyonları açısından bu değişiklikler ne anlama geliyor, orası net değildir. Antimuskarinik ajanların klinik yararı selektivitelerinin olmaması ile sınırlanmaktadır. M3 reseptörlere selektif ajanlarda bu yan etkilerin bir kısmı elimine edilebilmekle beraber alt üriner sistemdeki M3 reseptörler vücudun değişik yerlerindeki M3’lerden farklı değildir. M3 reseptörler arasında da bazı heterojeniteler vardır. Bu nedenle ilaç firmaları halen AAM’de kullanılmak üzere daha selektif ajanları bulmak için yoğun olara çalışmaktadır. Reseptör selektivitesi de bir ilacın üroselektif olması için tek faktör değildir. Organ selektivitesi AAM tedavisinin ‘holy grail’ini oluşturmaktadır.

Antimuskarinik ilaçlar esas olarak dolum fazında etkindir, sıkışmayı azaltır ve mesane kapasitesini artırır, bu faz sırasında AÜS’e normal olarak parasempatik uyarı yoktur. Antimuskarınik ajanlar genellikle kompetetif inhibisyon gösterir; işeme sırasında olduğu gibi masif asetilkolin salınımı olduğu zaman ilaçların etkinliği azalmalıdır, aksi takdirde üriner retansiyon gelişmesi gerekir. Çok yüksek dozlar retansiyon yapabilir ancak AAM’nin tedavi dozunda işeme kontraksiyonlarında belirgin bir azalma olmamaktadır. Depoloma fazında hem nöronal hem de nöronal olmayan (ürotelyum, subüretelyum) kaynaklardan asetilkolin salınabilmektedir, subüretelyum ve detrüsör içindeki aferent sinirleri direkt veya indirekt olarak uyarmaktadır. Anti-muskarinikler de aferent sinirlerdeki (c ve delta lifler) aktiviteyi azaltarak depolama sırasında etkinlik sağlar. Urotelyal hücrelerdeki muskarinik reseptörlerin yoğunluğu detrüsörden daha fazladır, bu reseptörlerin mesane aktivasyonundaki rolü oldukça fazla ilgi çekmektedir. Yoshida insan mesanesinde bazal bir asetil kolin salınımı olduğunu bulmuştur, bu salınım tetrodoxine dirençlidir ve ancak urotelyum çıkarılınca salınım belirgin olarak azalmaktadır. Bu nedenle bu salınımın sinirsel yol ile olmadığı sonucuna varılmıştır. Depolama fazında salgılanan ATP ve asetilkolin suburotelyumdaki ve detrüsördeki aferent sinirleri uyarmaktadır.

Antimuskarinikler tersiyer ve kuarterner aminler olmak üzere iki gruba ayırılır. Lipofilik olmalarına, molekül yüklerine ve büyüklüklerine göre değişiklik göstermektedir. Tersiyer aminler genellikle GİS’den iyi emilmektedir teorik olarak SSS’ne geçebilme kapasiteleri vardır. Yüksek lipofilisidite, küçük ve az yüklü moleküllerin kan beyin bariyerini geçme olasılığı yüksekdir, ancak ilaçların bazılarında P-glikoprotein sayesinde aktif transport ile SSS’inden atılır.

Propantelin ve trospium gibi kuarterner amonyum bileşikleri iyi emilmezler, SSS’e sınırlı geçerler ve SSS yan etkileri azdır.

Bir çok antimuskarinik ilaç cyt P450 enzim sistemi ile metabolize olarak aktif ve/veya inaktif metabolitlere dönüşürler. CYP2D6 ve CYP3A4 bu işde en fazla görevli P450 enzimleridir. Metabolik dönüşüm ilaç-ilaç etkileşimleri için risk taşımaktadır, bu da plazma konsantrasyonunu ya azaltacak ya da artıracakdır.

İlaçlar mesaneye spesifik olmadığı için yan etkiler ilaçların kullanımını sınırlamaktadır. Örneğin tüm anti-muskarinikler dar açılı glokomda kontrendikedir. Bu yan etkilerden korunmanın bir yolu da ilacın intravezikal olarak verilmesidir. Bu da sınırlı sayıda hasta için uygundur. Aşırı aktif mesanede kullanılan ilaçlarla yapılan randomize klinik çalışmalar analiz edilince ilk tercih edilecek bir ilaç ileriye çıkmamaktadır. Hastaların ko-morbiditeleri, kullandığı diğer ilaçlar, ilaçların farmakolojik özellikleri dikkate alınarak tedavi kişiselleştirilmelidir. Davranış tedavisi de mutlaka ilaç tedavisiile birlikde kullanılmalıdır.

Aşırı Aktif Mesane İlaçları Nelerdir?

Farmakolojik tedavide başlıca iki ilaç sınıfı kullanılır:

Antimuskarinik ajanlar: Oksibutinin, tolterodin, darifenasin, fesoterodin ve solifenasin gibi ajanlar, mesanedeki muskarinik reseptörleri bloke ederek istemsiz kasılmaları önlemeye çalışır.

Beta-3 agonistleri: Mirabegron, β3-adrenerjik reseptörleri uyararak mesanenin gevşemesini sağlar ve idrar depolama kapasitesini artırır.
Her iki ilaç grubunun da etkili olduğu kanıtlanmıştır, ancak antimuskarinikler ağız kuruluğu, kabızlık gibi yan etkilere daha sık neden olabilirken, beta-3 agonistleri genellikle daha iyi tolere edilir.
Farmakoterapiye yanıt alınamayan hastalarda intravezikal botulinum toksin enjeksiyonu veya sakral sinir stimülasyonu gibi girişimsel tedaviler düşünülür.

Aşırı Aktif Mesane Tehlikeli Midir?

Aşırı aktif mesane doğrudan yaşamı tehdit eden bir hastalık olmasa da, yaşam kalitesini ciddi şekilde bozabilir. Sürekli idrar ihtiyacı ve idrar kaçırma sosyal izolasyona, depresyona, cinsel disfonksiyona ve uyku bozukluklarına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda düşme ve kırık gibi sekonder komplikasyonlara yol açabilir. Ayrıca kronik üriner semptomlar, mesane duvarında yapısal değişikliklere (hipertrofi, fibrozis) neden olabilir.

Dolayısıyla AAM'nin "tehlikeli" olarak sınıflandırılması duruma göre değişir; tedavi edilmezse yaşam kalitesinde dramatik düşüşlere ve ikincil fiziksel veya psikolojik sorunlara neden olabilir.